« La recherche clinique sur la maladie de Huntington n’a jamais été aussi dynamique » confirme le Pr Alexandra Durr, neurogénéticienne à l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière de Paris.
Décrite pour la première fois en 1872 par le Dr. Georges Huntington, la maladie de Huntington est une des pathologies neurodégénératives qui fait l’objet de plusieurs recherches à l’heure actuelle. Cette maladie génétique héréditaire est due à une expansion de motifs tri-nucléotidiques « CAG » sur le bras court du chromosome 4 dans le gène Htt qui code pour la protéine huntingtine. Classée parmi les maladies orphelines, elle affecte 7/100 000 individus mondialement. Dans l’Union Européenne 1.2 individus sur 10 000 y sont concernés. En France, on recense de nos jours 7000 personnes malades et 12.000 porteurs du gène responsable. Du fait de sa transmission autosomique dominante, elle touche de manière égalitaire les hommes et les femmes avec le plus souvent un déclenchement des symptômes entre 30 et 50 ans. Cependant il existe des formes juvéniles qui débutent avant l’âge de 20 ans, ainsi que des formes qui se manifestent plus tardivement. Quelle que soit la forme, elle demeure invariablement fatale 15 à 20 ans après l’apparition des premiers symptômes.
Comme souligné par la HAS, le mécanisme physiopathologique de cette maladie n’est pas encore complètement élucidé. Néanmoins, une atrophie progressive du striatum (noyau caudé et putamen) puis du cortex cérébral a été observée. Le mécanisme pathogène de la maladie est présumé inclure un gain de fonction toxique et/ou une perte de fonction physiologique de la huntingtine de type sauvage, mais les mécanismes exacts par lesquels la huntingtine mutante provoque la toxicité et la mort cellulaire ne sont toujours pas clairs. Des recherches avancées sur la huntingtine saine ont cependant montré que cette dernière serait notamment impliquée dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires allant du métabolisme énergétique à la transcription du génome.
Pour le moment, il n’existe aucun traitement curatif pour retarder l’apparition de la maladie ou prévenir sa progression chez les patients. Les troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques invalidants s’aggravent progressivement, conduisant en une vingtaine d’années à une dégradation de l’état global de la personne. Par contre, cette évolution péjorative peut être endiguée et ralentie par une prise en charge médicamenteuse symptomatique pluridisciplinaire ajustée aux particularités de chaque patient. L’accompagnement et l’information par le biais des ateliers d’éducation thérapeutique ainsi que le recours aux associations de patients peuvent aider le malade ainsi que son entourage à faire face et vivre au mieux avec cette pathologie.
La nature inéluctable de cette maladie a fortement incité les industries pharmaceutiques à chercher des traitements précoces afin de bloquer son évolution avant que la perte neuronale ne survienne. Bien que le développement et la validation de stratégies thérapeutiques reste un défi, de nombreuses études précliniques et cliniques (stratégies géniques, cellulaires et médicamenteuses) sont en cours d’évaluation. Il y a presque vingt ans, l’annonce des résultats des premières greffes de neurones fœtaux dans le striatum de malades soulevait l’enthousiasme, même si ses auteurs savaient déjà les limites éthiques et techniques liées au prélèvement des greffons. Il aura fallu ensuite quatorze ans pour mener à bien l’essai multicentrique lancé en 2001 incluant la plus grande cohorte mondiale de patients greffés. De même, un programme européen fondé cette fois-ci sur la production de cellules souches pluripotentes induites a débuté en 2013. D’autres approches basées sur le blocage de l’expression de la Huntigtine mutée (gene silencing) par des petites séquences d’acides nucléiques non codants exogènes (ASOs, shRNA, siRNA) ont montré d’importants bénéfiques thérapeutiques dans les modèles expérimentaux de la maladie. C’est notamment la stratégie choisie par le groupe Roche® au cours de l’essai clinique de phase III « Ionis-HTTRx » reposant sur l’administration d’un oligonucléotide antisens destiné à inhiber l’ARN muté dans le liquide céphalo-rachidien des patients. Finalement, en cette journée du 6 décembre, soyons tous solidaires avec les patients souffrant de la chorée de Huntington.
James ODEIMI
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