Le cancer pulmonaire représente à ce jour la première cause de décès par cancer en France et dans le monde. Son apparition s’observe autour d’une moyenne d’âge de 66 ans. Le principal facteur de risque aujourd’hui est évidemment le tabac, bien qu’il reste encore à considérer l’exposition professionnelle à l’amiante.
Le cancer pulmonaire s’hiérarchise par 4 stades différents :
- Le stade 1 est un cancer localisé dont la taille est inférieure ou égale à 4cm, sans atteinte ganglionnaire ni métastases.
- Le stade 2 présente une taille supérieure à 5cm avec ou sans atteinte ganglionnaire intra pulmonaire, péri bronchique ou hilaire, sans métastases.
- Le stade 3 est localement avancé par une atteinte ganglionnaire médiastinale avec ou sans envahissement du médiastin ou de la paroi thoracique.
- Enfin, le 4èmeet dernier stade se décrit par un cancer associé à au moins une métastase.
L’espérance de vie de ce cancer est très faible, allant de 7 à 16 mois selon les différents stades et avec traitements.
L’analyse des biomarqueurs dans ce type de cancer a sa plus grande importance pour une meilleure compréhension du type de cancer ainsi qu’une meilleure adaptation dans sa prise en charge. En effet, les cancers pulmonaires prennent différentes formes. Le type de cancer le plus souvent rencontré est le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), qui représente près de 80% des cancers du poumons. Concernant le cancer bronchique à petites cellules (CPC), sa prévalence s’élève quant à elle à 15%.
Les CBNPC regroupent les adénocarcinomes (60%), les carcinomes épidermoïdes (30%) et enfin dans des cas plus rares les carcinomes à grandes cellules.
Les principaux biomarqueurs identifiés à ce jour sont les protéines PDL1, EGFR, KRAS et les gènes MET et ALK. Nous allons dans cet article nous intéresser aux 3 premiers.
La protéine PDL1 (pour Programmed Death Ligand 1) est une protéine permettant aux cellules cancéreuses de ne pas être reconnues par le système immunitaire. Le traitement pour les patients atteints de cette mutation est l’immunothérapie par anticorps anti-PDL1 ou anti-PD1 dont le rôle sera de freiner le détournement immunitaire œuvré par les cellules cancéreuses. Selon le type et stade, 4 molécules peuvent être délivrées : le nivolumab, le pembrozilumab qui bloquent PD1 ; l’atezolizumab et l’avelumab qui bloquent PDL1.
La seconde protéine intéressante à l’étude est le récepteur du facteur de croissance épidermique, plus communément appelé EGFR. EGF est une protéine responsable du contrôle et de la survie des cellules. Des mutations sur le gène de l’EGFR induisant la croissance tumorale ont été observés dans le cancer du poumon. Parmi les patients atteints d’un cancer du poumon, on retrouve 10 à 15% de mutation de l’EGFR aux USA et en Europe et 30 à 40% en Asie.
Le traitement souvent entrepris est une thérapie ciblée. Deux molécules sont disponibles à ce jour, l’erlotinib et le cétuximab.
L’erlotinib agit comme inhibiteur de tyrosine kinase (activité du récepteur transmembranaire EGFR). Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique inhibant l’interaction du récepteur EGFR avec son ligand naturel.
La troisième et dernière protéine impliquée est KRAS (pour sarcome de rat Kristen). Sa mutation en position 12 d’une glycine est responsable d’une croissance anarchique et incontrôlée des cellules tumorales dans le cancer du poumon. À ce jour, 13% des patients atteints d’un cancer du poumon sont concernés par la mutation KRAS G12c.
30 ans de recherche n’ont pas suffi à la découverte d’un inhibiteur sélectif de cette mutation. Mais cela fut sans compter sur l’avancée remarquable et très récente des équipes du laboratoire Amgen. C’est ainsi que le Sotorasib a été innové. Il s’agit d’une petite molécule inhibant sélectivement le KRAS G12c par inhibition des cascades de phosphorylations à l’origine du développement des cellules cancéreuses. L’inhibition étant sélective elle promet ainsi d’être durable dans le temps.
Un essai clinique récent de phase 1 sur 129 patients a permis l’évaluation de la sécurité d’emploi et de l’activité pharmacocinétique du Sotorasib en étude cohorte avec des patients recevant la monothérapie quotidiennement. Parmi ces 129 patients, 59 inclus dans l’étude présentaient un CBNPC.
Les résultats ont montré que l’inhibiteur KRAS G12c a produit un bénéfice clinique durable avec une toxicité de bas grade, essentiellement gastro-intestinale et hépatique chez les populations lourdement et préalablement traitées pour un cancer.
Parmi les patients atteints d’un CBNPC, 32,2%, soit 19 patients, ont présenté une réponse positive au Sotorasib et la majorité (88,1%) a pu observer un contrôle de son cancer sur quelques mois ou plus. Ainsi, la médiane de survie en non progression s’est élevée à 6,3 mois.
Des réponses rapides au Sotorasib ont été observées lors de la première évaluation au cours de la 6èmesemaine. Ces réponses étaient durables et continues avec un suivi médian de près d’un an.
L’essai a conclu à ce jour qu’aucun effet toxique dose-limitant n’a été observé avec le Sotorasib, même avec un traitement prolongé. La majorité des patients ont cependant eu des effets toxiques, bien que ces derniers soient principalement de bas grade. Les événements les plus indésirables ont été des diarrhées, nausées, vomissements, fatigue et élévation des taux d’ASAT/ALAT ; cela dit, peu de patients ont arrêté le traitement en raison de ces effets toxiques.
Le Sotorasib présente une activité anticancéreuse prometteuse chez les patients atteints de tumeurs solides mutantes à KRAS G12c fortement traitées au préalable. Des essais évaluant le Sotorasib en monothérapie ou en association avec divers agents chez des patients atteints de CBNPC ou d’autres tumeurs sont actuellement à l’étude.
Ainsi, à l’avenir, le Sotorasib pourrait bien se profiler comme un espoir de traitement chez un grand nombre de patients atteints à ce jour du cancer le plus dévastateur dans le monde.
NHAILA Chahrazade
Sources: